Фенилкетонурия: основные сведения

Фенилкетонурия: основные сведения

Фенилкетонурия (ФКУ) ― наследственное нарушение метаболизма аминокислот, в первую очередь фенилаланина (ФА), входящего в состав белков. Вещество участвует в укладке белка и стабилизации белковых структур. 

Первые симптомы: частое срыгивание, рвота, экземы, судороги, исходящий от мочи и кожи запах плесени. Ребенок может был вялым либо, наоборот, гиперактивным. Отстает в психомоторном развитии, наблюдаются признаки олигофрении. Диагноз может быть поставлен в родильном доме. Все дети с фенилкетонурией безусловно получают статус «ребенок-инвалид». 

Лечение заболевания заключено в соблюдении специальной низкобелковой диете, не содержащей продукты с ФА.

Определение заболевания

Фенилкетонурия ― это врожденная, генетическая патология, подразумевающая нарушения гидроксилирования фенилаланина. Характеризуется накоплением в организме аминокислоты и продуктов ее метаболизма, что ведет к тяжелым поражениям центральной нервной системы. Впервые заболевание было описано норвежским врачом И. А. Феллингом в 1934 году. 

Изучая болезнь специалисты установили, что за наличие болезни отвечает единственный ген фенилаланингидроксилазы. Первое успешное лечение было разработано и проведено в 1950 году в Англии.

Фенилкетонурия: основные сведения

В неонатальном периоде клиника отсутствует. Патология проявляется в первые полгода жизни ребенка. В дальнейшем накопление вещества приводит к тяжелым нарушениям развития. Поэтому крайне важно сразу после рождения выявить дефект и не допустить употребление продуктов, содержащих фенилаланин. Более позднее соблюдение диеты не устранит полученные нарушения, но не допустит развития новых. 

Патология одинаково часто встречается среди лиц обоих полов. Расовых особенностей не выявлено. Большое количество больных в таких странах как Китай, Турция, Ирландия. В среднем по России с фенилкетонурией рождается каждый 7-ми тысячный ребенок. 

Причины фенилкетонурии

Существует три типа генетического отклонения, первый считается классическим, поскольку диагностируется в более чем 90% случаев. Второй и третий ― более редкая форма патологии.

Симптоматика схожа во всех типах, заболевание приводит к умственной отсталости.

При классической форме фенилкетонурии избежать этого можно диетотерапией, но атипичные варианты, к сожалению, коррекции не подлежат. 

  • Классическая фенилкетонурия (I тип) ― это низкая выработка фенилаланингидроксилазы (ФАГ), что приводит к собиранию в естественных жидкостях организма фенилаланина и продуктов его расщепления. Патология вызвана мутированным геном РАН.
  • Фенилкетонурия II типа ― недостаток дигидроптеридинредуктазы, что препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Патология из-за мутации гена QDPR.
  • Фенилкетонурия III типа ― недостаток 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, нужной для синтеза тетрагидробиоптерина. Патология вызвана мутированным PTS-геном.

Все формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивной форме. Это означает, что генетический дефект может быть унаследован у одного из родителей. Половая принадлежность родителя и ребенка не играет роли.

Классификация

Фенилкетонурия в настоящее время не имеет общепризнанной мировой классификации. Над этим вопросом ведутся дебаты, наравне с изучением заболевания. Чуть ранее, до расшифровки генов, считалось, что степень поражения интеллектуальных способностей зависит от степени активности фермента. Поэтому текущая квалификация признана устаревшей. Не учитывает она и другие симптоматические факторы.

При диагностировании ставят:

  • I тип (дефицит ФАГ) ― концентрация ФА больше 20 мг/дл.
  • Средняя форма ФКУ ― ФА от 8,1 до 20 мг/дл.
  • Легкая форма ГФА-уровень ― ФА от 2,1 до 8,0 мг/дл.

При уровне до 8,0 мг/дл фенилкетонурию считают доброкачественной. Она не требует специального лечения, но необходимо наблюдение первый год жизни ребенка. Контролирует состояние врач-педиатр, невролог, генетик. 

Выделяют также еще одну форму фенилкетонурии, не требующую коррекции. Это транзиторная форма ГФА в период новорожденности. Возникает, как правило, при недоношенности, что обусловлено функциональной незрелостью организма.

Транзиторная фенилкетонурия ― это временное повышение ФА-уровня, способное подняться до критических значений. При этом клиника отсутствует либо проявления весьма незначительны.

Через несколько месяцев биохимические показатели приходя в норму.

Патогенез

Механизм зарождения и развития фенилкетонурии связан с нарушением обмена органического соединения ― аминокислоты фенилаланина. Метаболический блок препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Аминокислота не только не преобразуется, а накапливается в виде токсичных метаболитов:

  • фенилмолочная кислота;
  • фенилпировиноградная кислота;
  • фенилуксусная кислота;
  • фенилэтиламин и прочее.

Скопление фенил-веществ оказывает токсическое действие на ЦНС. В настоящий момент механизм еще до конца не изучен, врачам не известен патогенез дисфункции головного мозга.

Существуют предположения, что поражение нервной системы является результатом ряда факторов. Среди них как прямое токсического воздействие фенилаланина, так и нарушение обмена белков, липопротеидов и гликопротеидов, сбой гомонального метаболизмеа и мембранного транспорта аминокислот. Все это в комплексе имеет важное значение для созревания и правильного функционирования ЦНС.

Симптомы

I тип. Первые признаки у ребенка проявляются в возрасте от 2 месяцев до полугода. 

  • Апатичность либо, наоборот, повышенная раздражительность.
  • Отсутствие интереса к окружению, людям, предметам, обстановке.
  • Частое срыгивание.
  • Аллергический дерматит.
  • Нарушение мышечного тонуса.
  • Пониженное давление.
  • Судороги.
  • Иногда развивается микроцефалия (малый размер черепа относительно других частей тела) и гидроцефалия (избыточная жидкость, омывающая головной мозг).

К характерным симптомам относятся гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. Моча имеет специфический запах плесени или его еще называют «мышиным» запахом.

Эпилептические припадки наблюдаются у половины больных, часто является первым выраженным клиническим симптомом. Приступ характеризуется «салаамовыми» судорогами, напоминающими кивки.

Они случаются часто, плохо поддаются антиконвульсантному лечению.

Если не корректировать концентрацию ФА, болезнь прогрессирует. Как правило, уровень IQ у таких детей не превышает 20, при норме от 85. Умственная отсталость настолько сильная, что отсутствуют эмоциональные реакции, наблюдаются психопатии и шизофреноподобные расстройства.

II тип. Первая симптоматика проявляется на первом году жизни.

  • Повышенная возбудимость.
  • Задержка развития.
  • Обильное слюнотечение.
  • Сниженное артериальное давление.
  • Частое повышение температуры тела.
  • Сухожильная гиперрефлексия (повышение рефлексов) или спастический тетрапарез (обессиливание всех четырех конечностей).
  • Миоклоническая эпилепсия (генерализованные приступы, преимущественно возникающие после пробуждения).
  • Микроцефалия.

Отличительная особенность второго типа ― гибель нейронов, нарушение метаболизма фолатов, а также кальцификация в различных отделах головного мозга. Болезнь быстро прогрессирует, может привести к смерти ребенка в течение 2 — 3 лет.

III тип. Симптомы дефицита пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы схож с проявлениями болезни Паркинсона:

  • Постуральная нестабильность и трудности походки. Сложно либо невозможно поддерживать определенное положение всего тела или конечностей.
  • Гипокинезия (низкая двигательная активность, ограниченный темп и объем движений).
  • Гиперсаливация (повышенное слюноотделение).
  • Нарушения глотания.
  • Окулогирные кризы (симметричное отклонение обоих глаз, обычно направленное вверх).

В 80% случаев этот тип заболевания сопровождается снижением количества биогенных аминов в ликворе. Лечение затруднено тем, что раннее снижение концентрации ФА может вызвать серьезные патологические изменения. Несоблюдение диетотерапии приведет к замедлению развития речи, низкому интеллекту, проблемам с памятью.

Диагностика

Выявить фенилкетонурию можно в первые дни после рождения до появления какой-либо симптоматики. Для определение концентрации фениламина в крови проводят:

  • микробиологический тест;
  • хроматографию;
  • флюориметрию;
  • масс-спектрометрию.

Во всех случаях биологическим материалом выступают сухие пятна капиллярной крови младенца.

Фенилкетонурия: основные сведения

С недавнего времени анализ на фенилкетонурию входит в программу неонатального скрининга. Его проводят всем новорожденным, особенно важно исследование для недоношенных детей.

Критерий диагностирования ― повышенная концентрация фенилаланина при норме 0 — 2 мг/дл. Повышенный уровень требует проведения уточняющей диагностики.

Потребуется установить сам факт наличия фенилкетонурии и выявить ее причину. 

  • Если скрининг-тест показал высокие результаты уровня ФА, дополнительно может быть назначено:
  • Фенилаланин-нагрузочная диагностика для выявления нозологической формы заболевания.
  • Молекулярно-генетический анализ для установления формы: классическая, II или III тип.
  • Секвенирование гена РАН, если молекулярно-генетическая диагностика дала отрицательный результат по гену ФАГ.
  • Анализ на птерины в урине для исключения птерин-зависимых форм.

Дифференциальное диагностирование фенилкетонурии проводят с такими патологиями, как нарушение функции печени, галактоземия и с другими заболеваниями.

Лечение

Симптоматическая терапия при любой формой фенилкетонурии неэффективна. Существует только один способ предотвратить негативные последствия заболевания ― диетотерапия. Из рациона исключают высокобелковые и содержащие фенилаланин продукты.

Читайте также:  Муковисцидоз Способы диагностики муковисцидоза Прогноз и лечение муковисцидоза

Недостающее количество белка восполняют специализированным лечебным питанием, с максимально низким содержанием аминокислоты ФА или полностью ее лишенным.

Следует учитывать, что эффективность терапии напрямую зависит от времени начала коррекции и уже произошедших патологических изменений. 

Цель лечебного питания при классической форме заболевания ― это предотвращение развития нарушений ЦНС, физического и умственного развития.

Легкая форма ГФА допускает расширение диеты под строгим наблюдением врача за состоянием ребенка и биохимическими показателями. Под запретом: мясо, рыба, орехи, шоколад и бобовые, все виды яиц, творог и сыры.

Также следует исключить продукты, содержащие искусственный подсластитель аспартам.

Критерий эффективности лечения ― уровень ФА в крови.

Прогноз и профилактика

Проведения массового скрининга в родильных домах позволяет своевременно выявить генетическое отклонение. Вовремя начать соблюдение диетотерапии и, как следствие, предотвратить тяжелые последствия. В противном случае прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Классическая ФКУ имеет благоприятный прогноз если диагностирована в первые недели жизни ребенка и соблюдаются все требования врачей. Такие дети ходят в обычные школы, способны получить высшее образовании и вести нормальный образ жизни. 

Фенилкетонурия: основные сведения

Во время подготовки к беременности пара должна пройти предварительное генетическое тестирование на наличие мутаций в гене РАН. Если у одного из родителей есть дефектный ген, шанс родить ребенка с ФКУ 1:4 и 100% если оба родителя больны.

Женщины с установленной фенилкетонурией при беременности и грудном вскармливании должны соблюдать строгую диету. Высокая концентрация аминокислоты в крови и околоплодных водах оказывает серьезное тератогенное воздействие на плод. 

Преимущества АО «СЗЦДМ»

Сдать анализ на уровень ФА можно в подразделениях АО «СЗЦДМ»  Здесь вас ждет:

  • квалифицированных и доброжелательный персонал;
  • новейшее оборудование, отправка результатов исследований по эл. почте;
  • несколько вариантов получения данных анализов;
  • удобное расположение терминалов;
  • отсутствие очередей, условия конфиденциальности.

Лаборатории находятся в Санкт-Петербурге и других города Ленинградской области, а также в Великом Новгороде, Новгородской обл., Пскове, Калининграде. 

перейти к анализам

Фенилкетонурия: симптомы, причины, лечение

Фенилкетонурия (либо ФКУ) — это наследственное, редко встречающееся заболевание, которое проявляется в нарушении обмена аминокислот.

Если точнее, то организм людей с такой болезнью не может расщеплять фенилаланин, поступающий вместе с белковой пищей. Из-за такого дисбаланса в теле накапливаются опасные соединения, способные отравлять нервную систему, в том числе и ткани головного мозга.

Эти отравления могут быть настолько сильными, что у ребенка развивается умственная отсталость, включая идиотию.

Несмотря на серьезную опасность болезни, сейчас ее вполне можно нейтрализовать — то есть дети, которые рождаются с такой проблемой, не обречены.

Статистика

Количество детей с таким заболеванием зависит от страны, местности проживания. Так, в России фиксируют рождение одного малыша, страдающего фенилкетонурией, на 10 000 человек. В Великобритании этот показатель в два раза выше, а у африканских детей подобная проблема почти не встречается. Девочки страдают этим недугом чаще — почти в два раза по сравнению с мальчиками.

Симптомы

У детей с ФКУ при рождении нет характерных симптомов, которые позволят сразу понять, что с малышом что-то не так. Ребенок с такой проблемой выглядит абсолютно здоровым. И если такой малыш употребляет в пищу белковую еду с большим количеством фенилаланина, начинаются первые симптомы. По этой причине диагностика проводится массово, всем детям сразу после рождения (см. ниже).

Если по какой-то причине диагностика не была проведена, и ребенок с болезнью получает белок, со временем у него начнутся тревожные симптомы. Первыми будут слабость, беспокойство, отсутствие у малыша улыбки, ярких реакций на окружающий мир. Дальше идут симптомы медленного развития: например, когда приходит время, ребенок не пытается сесть, перестает узнавать маму и т. д.

Фенилкетонурия: основные сведения

  • Изменение цвета волос и глаз к более светлым. Это связано с тем, что в организме недостаточно меланина.
  • Прибавление веса — малыш начинает быстро поправляться.
  • Высыпания, экзема, сухость и шелушение кожи.
  • Частая рвота.
  • Неприятный («мышиный») запах мочи

К двум-трем годам основные диагностические признаки фенилкетонурии усиливаются и выглядят уже так:

  • Спазмы и судороги, тремор пальцев рук.
  • Постоянно зажатая поза. Ребенок не может расслабиться из-за сильного напряжения в мышцах.
  • Неадекватные действия. Так, малыш может резко засмеяться, закричать — то есть просто ведет себя неадекватно ситуации.
  • Деформация ушей, уменьшение черепа в отношении размеров тела.
  • Выступающая нижняя челюсть.
  • Недержание.

На фоне заболевания у ребенка развиваются серьезные и устойчивые психические отклонения, которые уже невозможно исправить. В результате пациент становится инвалидом. Но, подчеркнем еще раз: так развиваются события только в том случае, если не была проведена своевременная диагностика заболевания.

Причины

Поскольку речь идет о генетическом заболевании, причины фенилкетонурии сводятся исключительно к мутации гена 12-й хромосомы.

Именно этот ген отвечает за определенный фермент, помогающий перерабатывать аминокислоту фенилаланин.

Из-за мутации количество фермента становится меньше, поэтому сама аминокислота накапливается в тканях, отравляя их. Все это влияет и на нейромедиаторы, работу нервных проводников.

Заболевание возникает тогда, когда патологические гены матери и отца совпадают, оно не зависит от пола ребенка.

Названная причина фенилкетонурии определяет развитие болезни в 98% случаев, однако есть еще 2%, когда проблема заключается в других генетических дефектах. Если в первом случае (почти всегда) назначается лечение диетой — и оно очень эффективно, то во второй ситуации оно будет бесполезным.

Диагностика

Фенилкетонурия: основные сведения

Если в анализе обнаружен ген с изменениями, то малыша и родителей обследуют в медико-генетическом центре. Есть ситуации, когда диагноз после тщательного изучения всех данных опровергается. Но чтобы подтвердить его или убрать, необходимо провести дополнительную диагностику фенилкетонурии:

  • изучить сыворотку и сухое пятно крови,
  • провести потовый тест,
  • сделать копрограмму,
  • провести ДНК-диагностику.

Затягивать с рекомендациями врачей нельзя ни в коем случае. Занимаются лечением педиатры и эндокринологи.

Лечение

Фенилкетонурия: основные сведения

Строгая диета соблюдается больными в среднем до 18 лет — после этого возраста белки допускаются, но их количество необходимо контролировать. Если в последующем девочка с таким диагнозом вырастет и захочет родить, до зачатия, а также во время беременности и лактации ей нужно будет вернуться к строгой диете без белка. Чтобы восполнить питательные вещества, которые ребенок не может получить из пищи, ему нужно заменить белковую еду специальными продуктами с пептидами и свободными аминокислотами. Для этого есть целенаправленно разработанные решения, с которыми родителей ознакомят врачи. Также при лечении фенилкетонурии можно кормить малышей грудным молоком, но маме придется тоже следить за питанием и сидеть на специальной диете.

Диета ребенка зависит и от возраста. Если сначала важно исключить животный белок, то в дошкольном и школьном возрасте из рациона убирается любой белок. Строго необходимо соблюдать и возрастные нормы фенилаланина.

Поскольку основные диагностические признаки фенилкетонурии нельзя определить визуально, а только по анализам крови, детям с таким диагнозом нужно регулярно сдавать кровь и контролировать количество фенилаланина.

Нормой в данном случае являются показатели 180-240 мкмоль/л либо 3-4 мг%. Регулярность анализов также зависит от возраста.

До трех месяцев ребенка проверяют каждую неделю, затем постепенно количество визитов к врачу снижается.

Если у вашего ребенка выявлена классическая фенилкетонурия, и вы хотите получить консультацию опытного эндокринолога, а также сдать очередные анализы, клиника АО «Медицина» в Москве — место, где вам обязательно помогут. Большой опыт лечения детей с самыми разными недугами позволяет профессионалам подбирать оптимальные программы восстановления и поддержания для каждого малыша.

Читайте также:  Правила здорового питания для беременных в праздники

Фенилкетонурия: основные сведения Профилактика

Поскольку речь идет о генетическом заболевании, специфической профилактики фенилкетонурии просто не существует. Родители могут сдать специальный анализ до зачатия и посмотреть, каковы риски, что у них родится ребенок с таким недугом. Но независимо от того, был ли пройден генетический тест, всех новорожденных малышей в роддоме все равно проверяют.

Единственная профилактическая мера касается тех родителей, которые по каким-то причинам приняли решение рожать в домашних условиях или в странах, где проверка на фенилкетонурию не проводится обязательно. Им необходимо в течение первых трех недель жизни малыша сдать анализы крови и проверить новорожденного на наличие искаженного 12-го гена.

Вопросы и ответы

Как влияет фенилкетонурия на умственное развитие ребенка?

Если вовремя сесть на диету (с первых недель жизни малыша), то заболевание никак не повлияет на развитие. При грамотном лечении ребенок вырастет полноценным и сможет учиться, социализироваться — то есть не почувствует на себе никаких ограничений кроме тех, что связаны с диетой.

Что будет, если начать диету значительно позже?

К сожалению, задержка в развитии в этом случае не компенсируется. В ряде случаев ее можно задержать — и ребенок будет жить достаточно комфортно. Но очень часто это лишь замедление патологических процессов, так что своевременное лечение просто необходимо.

Можно ли избежать фенилкетонурию?

Поскольку заболевание обусловлено генетически, избежать его, когда встречаются два «поломанных» гена, невозможно. Родители могут только предотвратить проблемы, вызванные болезнью. Но сделать так, чтобы малыш точно не заболел, на данном этапе развития медицины невозможно.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия – опасное заболевание, основные причины которого еще до конца не изучены. Первые симптомы недуга проявляются уже в раннем детстве, поэтому врачи предполагают, что одним из факторов является генетическая предрасположенность.

Фенилкетонурия: основные сведения

Фенилкетонурия – сложная болезнь, прогрессирование которой провоцируют некоторые наследственные факторы. Характеризуется нарушением метаболизма белковых соединений в организме человека.

Диагностируют ее специалисты через несколько недель после рождения. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Это говорит о том, что ребенок с фенилкетонурией может родиться у полностью здоровых родителей, у которых не было в анамнезе такого недуга.

Разновидности

Заболевание фенилкетонурия имеет несколько разновидностей (в зависимости от того, дефицит какого фермента имеется в организме ребенка):

  • 1 тип. Для него характерным является дефицит фенилаланина-4-гидроксилазы. Стоит отметить, что чаще диагностируется именно эта фенилкетонурия у детей. По медицинской статистике – в 98 процентов случаев;
  • 2 тип. В данном случае болезнь фенилкетонурия проявляется вследствие недостатка в теле ребенка дигидроптеридинредуктазы. Встречается разновидность достаточно редко. Дети, больные фенилкетонурией данной разновидности обычно погибают в возрасте 2-3 лет;
  • 3 тип. Наблюдается недостаток тетрагидробиоптерина. В данном случае у малыша также будет наблюдаться умственная отсталость.

Причины

Спровоцировать прогрессирование такого недуга может мутация гена, который расположен на 12 хромосоме. Стоит отметить, что браки между близкими родственниками в значительной мере повышают вероятность возникновения болезни у их потомства.

Фенилкетонурия: основные сведения

Признаки фенилкетонурии с одинаковой частотой проявляются как у мальчиков, так и у девочек. В некоторых клинических ситуациях недуг может оказывать разрушающее действие на нервную систему больного, тем самым провоцируя неврологические и психические нарушения.

Симптоматика

Симптомы болезни проявляются на первом году жизни ребенка. Основные следующие:

  • вялость;
  • частые срыгивания;
  • повышенная раздражительность;
  • мышечная гипотония;
  • нередко проявляются признаки аллергического дерматита;
  • судороги;
  • у малыша нет интереса к тому, что его окружает;
  • беспокойство;
  • характерный симптом недуга – «мышиный» запах урины;
  • гипопигментация кожного покрова;
  • задержка психоречевого развития;
  • гипопигментация волос.

Диагностика

Окончательный диагноз пациенту ставиться на основе оценки генеалогических данных, клинического и биохимического обследования. Сейчас для диагностики введены специальные молекулярно-генетические методы, дающие возможность выявить дефектный ген.

Фенилкетонурия: основные сведения

Лечение

Лечение фенилкетонурии проводится при помощи коррекции рациона питания. Важно понимать, что при такой патологии терапию следует проводить на протяжении всей жизни.

Питание при фенилкетонурии должно исключать поступление в организм фенилаланина и белка (бобовые, яйца, мясо, рыба, сыр и прочее).

Медикаментозное лечение проводится при помощи применения препаратов картинина, ноотропов, противосудорожных, витаминных комплексов.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия: основные сведения

«Помню, когда ей было три месяца, она лежала в своей маленькой корзинке на прогулочной палубе корабля. Пока мы путешествовали, я приносила ее сюда, чтобы она дышала утренним воздухом. Люди, прогуливающиеся по палубе, останавливались взглянуть на нее, и меня одолевала гордость, когда они говорили о ее необычной красоте и о разуме в ее глубоких голубых глазах», — так писала о своей первой дочери Кэрол — американская писательница Перл Бак (“The Child Who Never Grew”, 1950). Автор длительно вынашивала идею написать это произведение не только для того, чтобы выразить свою боль, но и помочь другим родителям, находящимся в подобной ситуации. Но можно сказать, что эта новелла стала, вероятно, первым описанием ребенка с далеко не редкой болезнью: в 1960 году Кэрол, сильно отстающей в развитии и обучающейся в специальной школе, поставили диагноз «фенилкетонурия».

Хотя все началось несколько раньше…

В 1934 году физиолог Асбьерн Феллинг, изучавший метаболические расстройства, определил причину необычного запаха мочи у двух норвежских детей с умственной отсталостью: виной тому был избыточный уровень одного из метаболитов фенилаланина — фенилпировиноградной кислоты.

Год спустя британцем Пенроузом был предложен термин «фенилкетонурия», а также определен аутосомно-рецессивный тип передачи заболевания. Помимо этого, Пенроуз предложил лечебную диету, но она не была принята. Аналогичная идея, озвученная Джервисом и Бикелем несколько позже, уже в 50-х, стала и остается до сих пор краеугольным камнем в лечении ФКУ.

В 60-х микробиолог Роберт Гатри предложил диагностический тест для определения гиперфенилаланинемии: в качестве индикатора он использовал колонии Bacillus subtilis, которым для роста необходим фенилаланин.

В наши дни многие страны по всему миру включили тест Гатри (либо более новые тестовые системы, основанные на тандемной масс-спектрометрии) в программы неонатального скрининга, что позволило сразу же приступить к лечению новорожденных и избежать серьезных нарушений интеллекта.

Последние 20 лет прошлого века пролили свет на генетическую природу ФКУ, а в конце первого десятилетия 21-го века была сформирована база данных мутаций гена фермента фенилаланингидроксилазы, являющихся причиной развития заболевания. Примерно в это же время были установлены генетические причины нарушения метаболизма тетрагидробиоптерина.

Итак…

Фенилкетонурия (ФКУ) — врожденное нарушение метаболизма фенилаланина, приводящее к избыточному накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии, ГФА) и его дериватов.

Наиболее часто (~ 97–98 %) развитие ФКУ обусловлено мутацией гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ), локализованного на длинном плече 12 хромосомы, участке 12q22–q24.1, которая наследуется аутосомно-рецессивно.

Данный фермент лимитирует реакцию превращения фенилаланина в тирозин, и уровень ГФА, и, соответственно, тяжесть заболевания напрямую зависят от его активности, которая определяется особенностями мутации гена.

В остальных ~ 2–3 % случаев ФКУ вызвана недостаточностью тетрагидробиоптерина, которая развивается из-за мутацией гена одного или нескольких ферментов, регулирующих его обмен (BH4-дефицитная ФКУ). BH4 является коферментом ФАГ, а также некоторых других энзимов, опосредующих синтез дофамина и серотонина (см. рис.1).

В МКБ-10 выделяют «классическую ФКУ» и «другие гиперфенилаланинемии».«Классический» вариант заболевания дифференцируется по степени тяжести согласно уровню фенилаланина в крови (см. табл.1)

Таблица 1 | Классификация классической ФКУ по степени тяжести

Читайте также:  Гестационный диабет при беременности: в чем особенности болезни
Форма ФКУ* Уровень фенилаланина в крови, мкмоль/л Уровень фенилаланина в крови, мг/дл
Легкая ГФА** (не ФКУ) 120–600 2–10
Умеренная (мягкая, средняя) 600–1200 10–20
Классическая (тяжелая) >1200 >20

ФКУ* — фенилкетонурия; ГФА** — гиперфенилаланинемия

Благодаря результатам генетических исследований была создана классификация, отражающая этиопатогенез ГФА и ФКУ (см. табл.2)

Таблица 2 | Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии

Название Причинный фермент
ФАГ*-зависимая ФКУ** Фенилаланин-4-гидроксилаза
ГФА***, BH4****-дефицит, тип А (ФКУ, 3 типа) 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтаза
ГФА, BH4-дефицит, тип B Гуанозинтрифосфат-циклогидролаза
ГФА, BH4-дефицит, тип C (ФКУ, 2 типа) Дигидроптеридинредуктаза
ГФА, BH4-дефицит, тип D Птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза
ГФА, BH4-дефицит Сепиаптеринредуктаза

ФАГ* — фенилаланингидроксилаза; ФКУ** — фенилкетонурия; ГФА*** — гиперфенилаланинемия; BH4**** — тетрагидробиоптерин

Другие ГФА встречаются как при физиологических, так и при патологических состояниях.

У новорожденных может быть транзиторное повышение уровня фенилаланина в крови до патологических значений ввиду незрелости ферментных систем печени или избыточного белкового питания матери, но, как правило, состояние это не длительно, а клинические проявление незначительны либо вовсе отсутствуют. Патологическая ГФА может сопровождать поражения печени различной этиологии и в этом случае будет имеет вторичный характер.

Патогенез

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм человека преимущественно в составе белковых продуктов животного происхождения. Большая часть этой аминокислоты расходуется на синтез собственных белков организма, а оставшаяся часть — на синтез тирозина, что является главным путем катаболизма фенилаланина.

Эта реакция регулируется ферментом ФАГ при участии кофермента BH4 (см. рис 1). Отсутствие данного энзима либо его малое количество (при ФКУ от 0 до 50 % нормальной активности фермента) приводит к накоплению фенилаланина и развитию клинической картины ФКУ различной степени тяжести.

Не утилизированный фенилаланин катаболизируется по минорному пути с образованием токсичных продуктов (фенилацетата, фенилпирувата,фениллактата), а сниженное образование тирозина влечет за собой нарушение синтеза гормонов щитовидной железы, нейротрансмиттеров и пигментов меланоцитов (меланинов).

Помимо участия в синтезе тирозина, BH4 является коферментом в реакциях образования ДОФА и серотонина. Также на количество медиаторов ЦНС влияет и само количество фенилаланина.

Дело в том, что в норме фенилаланин, а также тирозин (как уже было обозначено выше — предшественник дофамина, норадреналина и адреналина) и триптофан (предшественник серотонина) преодолевают гематоэнцефалический барьер при помощи переносчика больших нейтральных аминокислот LAT1. Возросший при ФКУ уровень фенилаланина может ингибировать LAT1, препятствуя поступлению иных субстратов в нейроны.

Фенилкетонурия: основные сведения

Рисунок 1 | метаболизм фенилаланина

Клиническая картина

Первые симптомы нелеченной ФАГ-зависимой ФКУ появляются, как правило, на первом году жизни ребенка, достигая максимума ко второму полугодию. Сперва обращает на себя внимание вялость ребенка либо, напротив, его беспокойство, возбужденность и срыгивания, нарушение мышечного тонуса, судороги, а также специфический затхлый запах мочи, названный «мышиным».

Кроме того, нередко ФКУ проявляется эпилептическими приступами в виде абсансов, кивков, генерализованных судорог. Несколько позже, по мере роста ребенка, становится очевидным его задержка в моторном и нервно-психическом развитии.

Болезнь, при отсутствии лечения, прогрессирует медленно, но неуклонно, приводя к глубокой олигофрении, несформированности речи, отсутствию игровой и предметной деятельности. Фенотипически для детей и взрослых, больных ФКУ, характерна гипопигментации кожи, волос и радужки.

При BH4-дефицитной ФКУ, помимо вышеобозначенных признаков, из-за большей недостаточности нейротрансмиттеров ЦНС выявляются атаксия, тремор, нарушения мышечного тонуса, гипокинезия, нарушения терморегуляции, затруднение глотания и поперхивания.

Диагностика

Первый этап лабораторной диагностики проводится на 3–7-й день жизни (но не ранее, чем через 2 дня от начала энтерального питания) новорожденного в рамках неонатального скрининга путем определения уровня фенилаланина на сухом пятне крови с помощью флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии.

При ГФА (фенилаланин > 120 мкмоль/л или > 2 мг/дл) проводится ретест. Если при повторном исследовании были получены подобные результаты, переходят ко второму этапу — определению отношения фенилаланин/тирозин.

Этот косвенный метод позволяет провести дифференциальную диагностику между ФАГ-зависимой и BH4-зависимой ФКУ, что важно для назначения правильного лечения. Кроме лабораторных методов с целью уточнения типа заболевания используют молекулярно-генетические методы.

При отсутствие возможности провести неонатальный скрининг, в постановке диагноза опираются на клиническую картину, биохимические показатели, генеалогический анамнез, молекулярно-генетическую диагностику.

При выявлении легкой ГФА необходимо дальнейшее наблюдение и повторная диагностика.

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия: основные сведения

Это наследственное заболевание также называют болезнью Феллинга и относят к группе ферментопатий, обусловленных нарушением метаболизма аминокислот, преимущественно фенилаланина. В случае несоблюдения низкобелковой диеты больные фенилкетонурией могут страдать от тяжелых поражений ЦНС вследствие накопления в организме фенилаланина и его токсических метаболитов.

Причины заболевания

Фенилкетонурия — генетическая патология с аутосомно-рецессивным характером наследования. Чаще всего болезнь Феллинга возникает при мутации гена, который кодирует фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположен на длинном плече хромосомы 12 (локус12q22-q24). Эта мутация является причиной фенилкетонурии I типа, которая встречается в 98 % всех случаев.

Существуют также атипичные формы заболевания. Это фенилкетонурия II и III типов. При схожей симптоматике они не поддаются коррекции посредством диетотерапии.

Патогенез фенилкетонурии

Дефицит фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы лежит в основе классической формы заболевания, он приводит к нарушению окисления поступающего с пищей фенилаланина.

Его концентрация в крови и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина падает.

Это приводит к нарушению миелинизации нервных волокон, снижению образования нейромедиаторов и запускает патогенетические механизмы задержки умственного развития и вызывает прогредиентное слабоумие.

Симптоматика фенилкетонурии

Манифестация болезни Феллинга происходит в возрасте 2–6 мес. Развиваются первые неспецифические симптомы: вялость, беспокойство и гипервозбудимость, мышечная дистония, срыгивание, судорожный синдром. Патогномоничным симптомом фенилкетонурии считается упорная рвота.

После 6 мес. наблюдается отставание ребенка в психомоторном развитии. Это проявляется как снижение активности, безучастность к окружающему, ребенок перестает узнавать родных, не делает попыток сесть или встать на ноги. Могут появляться шелушение кожи, экзема, дерматит, склеродермия.

Дети с фенилкетонурией, не получающие лечения, страдают от микроцефалии, прогнатии, позднего прорезывания зубов, гипоплазии эмали. Для них характерна задержка речевого развития, к трем–четырем годам развивается олигофрения с практически полным отсутствием речи.

Больные имеют диспластическое телосложение, отличаются светлой кожей, волосами и глазами. Верхние и нижние конечности согнуты в суставах (так называемая «поза портного»), походка шаткая, семенящая, может быть тремор рук, гиперкинезы.

Диагностика фенилкетонурии

Исследование на наличие болезни Феллинга входит в программу неонатального скрининга, который обязателен для всех новорожденных. Тест проводят на 3–5 днях жизни ребенка. При обнаружении гиперфенилаланинемии дают направление на генетическое исследование.

Для подтверждения наличия фенилкетонурии проводят:

  • определение концентрации фенилаланина и тирозина в крови;
  • анализ активности печеночных ферментов;
  • биохимическое исследование мочи;
  • МРТ головного мозга;
  • ЭЭГ;
  • обследование у детского невролога.

Генетический дефект может быть обнаружен еще до рождения в рамках неинвазивного пренатального ДНК-теста Panorama или неинвазивного пренатального ДНК-скрининга, которые можно пройти в медико-генетическом центре «Геномед». После рождения ребенка можно провести поиск мутаций в гене РАН (в том числе расширенный), сделать «Скрининг на наследственные заболевания», панель «Наследственные нарушения обмена веществ».

Лечение, прогноз и профилактика фенилкетонурии

Основа терапии — соблюдение диеты с низким содержанием белков. Комплексное лечение может включать в себя прием витаминно-минеральных комплексов, ноотропных средств, антиконвульсантов, а также ЛФК, массаж, иглорефлексотерапию.

При раннем обнаружении фенилкетонурии и назначении элиминационной диеты прогноз благоприятный. Поздно начатая терапия имеет неблагоприятный прогноз по отношению к умственному развитию.

Профилактика фенилкетонурии включает в себя пренатальное генетическое исследование. Женщины с болезнью Феллинга должны тщательно соблюдать диету до начала и во время беременности.

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *