Генетические причины развития диабета у детей

Нарушения метаболизма (обмена веществ) широко распространены среди жителей развитых стран. Сахарный диабет — заболевание, при котором повышается уровень глюкозы в крови вследствие дисфункций поджелудочной железы либо нарушения чувствительности к инсулину со стороны рецепторов. В норме концентрация сахара в крови должна находиться на уровне 3,3–6,6 ммоль/л.

Причины сахарного диабета

Считается, что нарушение углеводного обмена может быть вызвано:

наследственностью (если болен один из родителей, то риск составляет 30 %, если оба — 60 %);
ожирением (повышает вероятность сахарного диабета 2 типа);
травмами и заболеваниями поджелудочной железы, влияющими на активность бета-клеток;
вирусными инфекциями (краснухой, оспой, гриппом), которые являются пусковым механизмом развития патологии при отягощенной наследственности;
нервным стрессом (также является отягощающим фактором);
возрастным фактором (особенно вкупе с ожирением).

Типы сахарного диабета

Причина заболевания — относительная или абсолютная недостаточность инсулина. ВОЗ выделяет такие типы сахарного диабета (в зависимости от его этиологии):

1 тип (наступает вследствие разрушения клеток поджелудочной железы, приводящего к абсолютному дефициту);
2 тип (развивается из-за резистентности к инсулину и является относительной формой инсулиновой недостаточности);
гестационный (возникает на фоне беременности);
сахарный диабет, вызванный различными эндокринопатиями;
обусловленный приемом лекарств или воздействием химических веществ;
спровоцированный инфекционными заболеваниями;
иммуноопосредованная форма заболевания;
прочие генетические синдромы, сочетающиеся с диабетом.

Чаще всего встречаются нарушения 1 и 2 типов.

Симптоматика сахарного диабета

Заболевание не имеет яркой клинической картины. Однако существуют следующие неспецифические симптомы:

постоянное чувство жажды;
учащенное мочеиспускание;
снижение массы тела;
сухость кожи;
зуд слизистых;
нарушения зрения;
чувство слабости и усталости;
головокружение;
тяжесть в ногах;
медленное заживление ран;
судороги икроножных мышц;
онемение и покалывание в конечностях;
боль в области сердца.

Диагностика сахарного диабета

Диагноз устанавливается на основании характерных признаков (повышенного потребления и выделения жидкости с мочой, наличия кетоновых тел в моче, высокого уровня глюкозы, резкого снижения веса тела), а также лабораторных исследований.

Наиболее показателен тест на глюкозу. Его сдают натощак после 8–10-часового голодания. Кровь берут из пальца или вены. В случае сомнительных результатов дополнительно проводят глюкозотолерантный тест. Он показывает концентрацию сахара в крови натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой.

В рамках диагностики сахарного диабета могут также назначать анализ на инсулин, ацетон в моче, фруктозамин в крови. Могут проводиться исследования для определения лептина, С-пептида, антител к инсулину, антител к бета-клеткам островков Лангерганса, антител к GAD.

Генетика и сахарный диабет

Генетическая предрасположенность к данному заболеванию носит семейный характер. Фактором его развития является полиморфизм генов, продукты которых (белки) выступают в роли регуляторов обмена глюкозы.

Для оценки риска развития диабета проводится изучение полиморфизмов в различных генах, ассоциированных с развитием инсулинорезистенстности и сахарного диабета 2 типа.

В медико-генетическом центре «Геномед» можно пройти исследование «Риск сахарного диабета 2 типа» и узнать о вероятности развития этого заболевания.

21 рабочиx дней
Панель «Риск Сахарного диабета 2 типа»
8500 ₽

Подробнее

Принципы лечения сахарного диабета

Целями терапии при заболевании любого типа являются:

Нормализации уровня сахара в крови в долгосрочном периоде.
Профилактика и замедление темпов развития осложнений сахарного диабета (атеросклероза, диабетической ретинопатии, неврологических нарушений и т. д.).
Предупреждение острых метаболических нарушений (гипо- или гипергликемической комы, кетоацидоза).

При лечении сахарного диабета в первую очередь необходимо нормализовать массу тела. Для этого больному рекомендуются диета и увеличение физической активности.

Диабетикам прописывают препараты инсулина короткого, среднего и быстрого действия. Дозировку и порядок применения рассчитывает лечащий врач. При сахарном диабете также используются сахароснижающие лекарства (манинил, метформин, акарбоза). Схема приема также утверждается эндокринологом.

Диетическое питание диабетиков предусматривает список разрешенных и запрещенных продуктов, учет ХЕ. Диету при сахарном диабете может назначить только врач-эндокринолог. Она составляется индивидуально в зависимости от типа заболевания, схемы медикаментозной терапии, изначальной массы тела пациента, динамики концентрации глюкозы в крови на фоне проводимого лечения.

Профилактика сахарного диабета

Первичные профилактические меры подразумевают коррекцию образа жизни для нивелирования факторов риска: рациональное питание и физнагрузку, предупреждение и лечение ожирения. Вторичная профилактика направлена на превенцию осложнений и включает в себя ранний контроль и предупреждение прогрессирования болезни.

Генетика сахарного диабета 1 типа

Каждый из пациентов с сахарным диабетом 1–го типа наверняка задавался вопросом: «Почему именно я заболел? Как я заболел?»

В настоящее время нет четкого ответа в отношении механизма развития сахарного диабета как 1 типа, так и 2 типа. Диабет является заболеванием, не наследуемым по простой схеме «от родителей – к детям», иначе наличие у кого-либо в семье сахарного диабета привело бы к тому, что в XXI веке почти все население мира имело бы это заболевание.

Тем не менее, ясно, что некоторые люди рождаются более предрасположенные к сахарному диабету 1 типа, чем другие. С чем это связано? Давай попытаемся узнать.

Что лежит в основе развития сахарного диабета 1 типа?

1. Генетические (наследуемые) факторы

Мы все в той или степени похожи на родителей, бабушек или дедушек. Это происходит в связи с передачей части генетической информации как от мамы, так и от папы. Это и определяет наш внешний вид, склонность к одним заболеваниям, устойчивость к другим.

Таким образом, если рассматривать сахарный диабет 1 типа и генетику, несомненно, у людей, предрасположенных или уже с развившимся сахарным диабетом 1 типа, имеются свои особенности в структуре генов.

Как правило, среди этого контингента людей в большей степени выявляются одинаковые типы клеток, которые, вероятнее всего, и создают предрасполагающий фон для развития сахарного диабета.

Сами по себе эти гены (структурная наследственная единица) не могут вызывать развитие сахарного диабета 1 типа. Это было доказано при исследовании однояйцевых близнецов, у которых имелась одинаковая генетическая информация.

Если у одного ребенка развивался сахарный диабет 1 типа, частота возникновения у другого составила 3 из 4. То есть вероятность заболеть у второго – крайне высока, однако не 100%-на.

Таким образом, рассматривать сахарный диабет 1 типа как только наследственное заболевание нельзя.

2. Аутоантитела

Аутоантитела составляют вторую причину развития сахарного диабета 1 типа. Иммунная система помогает нам защититься от многих факторов внешней среди, например, от бактерий, вирусов, канцерогенов, которые могут причинить вред нашему здоровью. В ответ на такие факторы иммунная система выделяет антитела (это вещество, способное уничтожить чужеродный агент).

Существуют ситуации, когда наша иммунная система дает сбой, в связи с чем начинает распознавать наши органы как чужеродный агент и выделять антитела, направленные на их уничтожение (аутоантитела), вследствие чего происходит повреждение наших органов, с последующим развитием их недостаточности. Именно это и происходит при сахарном диабете 1 типа.

Наши собственная иммунная система, а именно антитела, повреждают в-клетки поджелудочной железы, которые синтезируют и выделяют инсулин. Таким образом и развивается полная (абсолютная) недостаточность инсулина, требующий сразу инсулинотерапии.

Обследовать людей с высоким риском развития сахарного диабета 1 типа на предмет наличия аутоантител возможно, но, как правило, это достаточно дорогостоящая процедура, при которой нет 100 %-ой гарантии обнаружения антител в крови, в связи с чем данный метод обследования используется в большей степени в научных целях. Даже если и имеются антитела в крови, это мало чем сможет помочь человеку, так как до сих пор не существуют никаких методов, способных защититься от развития сахарного диабета 1 типа.

3. Факторы внешней среды

Факторы внешней среды, к которым относятся потребляемая нами еда, стресс, инфекции, и т.д. Как правило, такие факторы в нынешней диабетологии рассматриваются как провоцирующими элементами (триггерами).

Таким образом, можно сделать вывод, что только при одновременном сочетании генетической предрасположенности, наличия аутоантител в крови, повреждающих в-клетки поджелудочной железы, провоцирующих факторов внешней среды у человека развивается сахарный диабет 1 типа.

Что важно понимать, если в семье есть люди с сахарным диабетом 1 типа?

Если у вас есть члены семьи (сестра, брат, родители), болеющие сахарным диабетом 1-го типа, вы должны знать, что и у вас есть предрасположенность к данному заболеванию. Однако, это не означает, что оно у вас разовьется. В то же время, на данном этапе развития науки, мы не знаем, как предотвратить развитие сахарного диабета 1 типа среди людей, подверженных риску.

Я болею сахарным диабетом 1 типа, значит у моих детей тоже будет сахарный диабет 1 типа?

Сахарный диабет 1 типа встречается у 3 из 1000 людей, это в 10 раз реже, чем встречаемость сахарного диабета 2 типа. Иногда, возможно выявление лиц с повышенным риском развития сахарного диабета 1 типа. Как правило, в настоящее время генетическое исследование используется только в научно-исследовательских проектах.

Большинство экспертов сходятся на мнении, что при наличии сахарного диабета 1 типа у отца, риск заболеть у ребенка составляет 5-10 %. По необъяснимой причине, риск развития сахарного диабета 1 типа у ребенка, рожденного от мамы, болеющая сахарным диабетом составляет всего 2-3 %.

Если у обоих родителей имеется сахарный диабет 1 типа, частота будет значительно выше (до 30 %).

Cахарный диабет 1 типа — это ненаследственное заболевание, хотя у детей и существует риск развития сахарного диабета, это заболевание возникает отнюдь не у всех и не всегда. Повода для отчаяния — нет!

Неонатальный сахарный диабет

Неонатальный сахарный диабет (НСД) — это сахарный диабет, который был диагностирован в течение первых 6 месяцев жизни ребенка. Возраст начала диабета имеет принципиальное значение, т.к. только диабет развившийся именно до 6 месяца жизни является основным показанием для проведения ребенку молекулярно-генетического исследования.

Основные типы НСД

Транзиторный НСД чаще возникает в течение первых недель, а иногда и дней жизни ребенка. Характерны задержка внутриутробного развития, высокий уровень гликемии и значительная потребность в инсулинотерапии.

В возрасте 3-18 месяцев развивается ремиссия (т. е. исчезновение симптомов) заболевания, однако в старшем возрасте возможен рецидив СД,поэтому даже в случае отмены инсулинотерапии ребенок продолжает наблюдаться эндокринологом.

При перманентном (постоянном) НСД сахароснижающая терапия необходима на протяжении всей жизни ребенка. Реже встречаются синдромальные формы НСД, т.е. сочетание НСД с поражением других органов или систем

Когда можно заподозрить НСД?

В отличие от детей старшего возраста у которых первыми признаками СД являются жажда и частое обильное мочеиспускание (полиурия), наиболее постоянным признаком заболевания у грудных детей является отсутствие прибавки веса или потеря массы тела при адекватном режиме кормления ребенка. Реже родители отмечают появление «крахмальных» пятен на пеленках, липкой мочи, рецидивирующее течение дерматита в паховой области. Иногда НСД выявляется при диспансерном обследовании, например перед вакцинацией, или при сдаче анализов на фоне сопутствующих заболеваний.

Причины развития НСД?

НСД возникает в результате дефекта (мутаций) одного из генов, которые отвечают за нормальное развитие поджелудочной железы, синтез и работу инсулина. Заболевание может передаваться по наследству или возникает спонтанно (т.е. ребенок с НСД может родиться у родителей, не болеющих СД).

При этом наиболее частыми причинами перманентного НСД являются мутации в генах KCNJ11, АВСС8 и в гене инсулина (INS). Нужно отметить, что у 25-30% пациентов с дефектами генов KCNJ11 и АВСС8 помимо НСД встречаются неврологические нарушения (эпилепсия, задержка психомоторного и речевого развития) – DEND или iDEND-синдром.

Большинство случаев ТНСД связано с аномалиями хромосомы 6q24, реже встречаются дефекты генов KCNJ11, АВВС8 и INS.

Обязательно ли проведение молекулярно-генетического исследования ребенку с НСД?
Если ребенок заболел СД в первые 6 месяцев жизни, проведение генетического исследования обязательно, т. к. при выявлении мутаций в генах KCNJ11 или АВСС8 в большинстве случаев возможно назначение таблетированных сахароснижающих препаратов.

Нужно ли проводить генетическое исследование ребенку, заболевшему СД в 7-12 месяцев жизни, при отсутствии других критериев моногенного СД?

В возрастной группе 7-12 месяцев преимущественно встречается аутоиммунный СД1 типа, генетически обусловленные формы СД выявляются редко.

Поэтому детям с дебютом СД от 7 до 12 месяцев жизни предварительно проводится исследование аутоиммунных маркеров СД1 типа.

Если антитела отрицательные, решается вопрос о проведении молекулярно-генетического исследования (особенно при отягощенной наследственности по СД). Если антитела положительные, диагностируется СД1 типа и генетическое исследование не проводится.

Моногенные формы сахарного диабета у детей

Традиционно все случаи детского сахарного диабета (СД) с полидипсией, полиурией и снижением массы тела на фоне повышенного уровня гликемии относят к 1-му (аутоиммунному) типу. Но сегодня все чаще у детей определяются СД 2-го типа и другие специфические типы (СД 3-го типа).

Предполагается, что истинная распространенность «диабета не 1-го типа» в детском возрасте может достигать 10 % (на фоне возрастающей заболеваемости СД 1-го типа). На начало 2021 года в Беларуси примерно 260 детей с СД могут иметь неиммунные, в т. ч. моногенные формы.

С развитием молекулярной генетики у эндокринологов появилась реальная возможность диагностировать многие варианты этого заболевания.

MODY: сахарный диабет взрослого типа у молодых

Анжелика Солнцева, директор РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, доктор мед. наук, профессор.Моногенные формы СД у детей вызваны определенными дефектами функции островковых клеток поджелудочной железы или действия инсулина. В 1974 году Роберт Таттерсолл с коллегами описали у членов одной семьи случай легкого течения СД с доминантным типом наследования, предложив название «сахарный диабет взрослого типа у молодых» (maturity-onset–type diabetes of young people (MODY)), генетические причины развития которого были определены позже: в 1992-м открыта мутация гена глюкокиназы (GCK), в 1996-м — ядерного фактора гепатоцитов (HNF) и HNF1a, в 1997-м — фактора промотора инсулина и HNF1b.

MODY представляет собой гетерогенную группу заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, которые обусловлены мутациями генов, участвующих в синтезе и секреции инсулина. MODY является самой распространенной группой моногенных форм СД.

Его подтипы часто обозначаются по мутантному гену (например, GCK-MODY). Известно 14 подтипов MODY, которые составляют 1–2 % всех случаев СД. Распространенность MODY колеблется в диапазоне 21–45:1 000 000 случаев у детей и 100:1 000 000 среди взрослых.

Наличие MODY можно предположить:

1. У пациентов с диагностированным СД 1-го типа:

с отягощенным семейным анамнезом по СД любого типа;

при отсутствии антител к компонентам островковых клеток поджелудочной железы;

с сохраненной секрецией инсулина по данным исследования уровня С-пептида;

с низкой потребностью в инсулине (менее 0,5 ЕД/кг/сутки) и при отсутствии развития кетоацидоза после пропусков инъекций вне периода медового месяца (через 5 и более лет от выявления СД).

2. У пациентов с диагностированным СД 2-го типа при отсутствии признаков инсулинорезистентности (ожирения, черного акантоза, повышения уровня триглицеридов).

Диагноз заболевания подтверждается результатами молекулярно-генетического исследования. В большинстве случаев лечение MODY отличается от СД 1-го и 2-го типов, поэтому верификация диагноза позволяет подобрать оптимальную терапию. Характеристика подтипов MODY приведена в таблице.

Наиболее распространенными подтипами MODY являются GCK-MODY (MODY 2), HNF4A и HNF1A (MODY 1 и 3). В клинико-диагностической лаборатории РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии (заведующая кандидат биол. наук Наталия Липай) с июня 2021 года разработан и внедрен в клиническую практику метод диагностики мутаций в экзонах генов HNF4A, GCK, HNF1A, HNF1B.

Регуляция секреции инсулина

Фермент глюкокиназа является своеобразным клеточным сенсором глюкозы. Она катализирует АТФ-зависимое фосфорилирование глюкозы в глюкозо-6-фосфат — первую, лимитирующую скорость реакцию гликолиза в печени и поджелудочной железе.

При повышении уровня гликемии глюкоза поступает в клетки с помощью глюкозного транспортера ГЛЮТ-2, обладающего высокой пропускной способностью, что обеспечивает быстрое выравнивание ее концентрации внутри и снаружи клеток.

Увеличение уровня глюкозы в клетке стимулирует необратимую реакцию синтеза глюкозо-6-фосфата. В результате метаболизма глюкозы в островковых клетках повышается отношение АТФ/АДФ и закрываются АТФ-зависимые калиевые каналы.

Накопление ионов калия внутри клетки вызывает деполяризацию мембраны и открытие кальциевых каналов. Поступившие в клетку ионы кальция стимулируют секрецию инсулина (см. рис.).

Рисунок. Регуляция секреции инсулина

Клиническая картина GCK-MODY (MODY 2)

К настоящему времени описано более 800 мутаций гена глюкокиназы, нарушающих функцию фермента. У носителей гомозиготной мутации развивается перманентный неонатальный СД.

Гетерозиготное носительство приводит к частичному дефициту глюкокиназы.

Концентрация глюкозы натощак повышается из-за сниженной способности печени к синтезу гликогена, так как фосфорилирование глюкозы является первой реакцией этого процесса.

Лабораторные данные, позволяющие предположить у пациента GCK-MODY:
1) персистирующая легкая бессимптомная гипергликемия натощак (5,6–8,5 ммоль/л);
2) умеренный рост гликемии при проведении ПГТТ. Через 2 часа после нагрузки концентрация глюкозы увеличивается менее чем на 3 ммоль/л у 70 % пациентов и не более чем на 4,6 ммоль/л — в 90 % случаев;
3) незначительное повышение уровня гликированного гемоглобина HbA1c в пределах 5,6–7,6 % (при более высоком значении диагноз маловероятен);
4) сохраненная выработка эндогенного инсулина (уровень С-пептида после еды более 200 пмоль/л);
5) наличие легкой гипергликемии у кого-либо из родителей.

Чаще всего GCK-MODY выявляется при случайном или скрининговом обследовании, во время беременности. Считается, что 40–50 % детей со случайно зарегистрированной бессимптомной гипергликемией имеют этот подтип MODY. Для верификации диагноза необходимо молекулярно-генетическое подтверждение.

Таблица. Характеристика подтипов MODY

Лечение GCK-MODY

При GCK-MODY гипергликемия не достигает высоких значений, нарушение выработки инсулина не прогрессирует, поэтому микро- и макрососудистые осложнения развиваются редко. Протеинурия, пролиферативная ретинопатия и нейропатия встречаются не более чем у 4–6 % пациентов с GCK-MODY.

Медикаментозное лечение пациентам с этим подтипом диабета, за исключением беременных, не требуется. Более того, терапия инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами не всегда способствует улучшению показателей углеводного обмена.

Назначение небольших доз инсулина приводит к компенсаторному снижению выработки эндогенного инсулина, и в итоге содержание гормона в организме останется неизменным. Уменьшение концентрации глюкозы происходит только при введении супрафизиологических доз препарата.

Инсулинотерапия рекомендована только беременным женщинам в случаях, когда плод не унаследовал мутацию гена GCK.

Диета с ограничением углеводов оказывает умеренный эффект на среднесуточный уровень гликемии за счет снижения ее постпрандиальных (после еды) подъемов.

Клиническая картина MODY с нарушением факторов транскрипции HNF4A и HNF1A (MODY 1 и 3)

Мутации генов HNF1A и HNF4A приводят к нарушению экспрессии белков, участвующих в транспорте и метаболизме глюкозы, синтезе и секреции инсулина. Эти подтипы MODY развиваются в пубертатном или постпубертатном возрасте и характеризуются уменьшением секреции инсулина натощак и после еды.

Прогрессирующее ухудшение функции b-клеток поджелудочной железы связано с их сниженной пролиферацией и ускоренным апоптозом. Отличительными особенностями HNF4A-MODY являются макросомия при рождении (в 56 % случаев) и гиперинсулинемическая гипогликемия в периоде новорожденности (у 15 % пациентов).

Для пациентов с HNF1A/HNF4A-MODY характерна высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины. Секреция инсулина ежегодно снижается на 1–4 %, поэтому через несколько лет пациенты становятся резистентными к препаратам сульфонилмочевины и нуждаются в инсулинотерапии.

При применении препаратов сульфонилмочевины у пациентов высок риск гипогликемических состояний.

Характерные черты MODY с нарушением факторов транскрипции:

развитие в пубертатном или постпубертатном возрасте;

СД предшествует нарушение толерантности к глюкозе, что подтверждается значительным (более чем на 5 ммоль/л) ростом гликемии через 2 часа после перорального приема глюкозы;

гликемия натощак длительное время сохраняется нормальной благодаря остаточной выработке инсулина;

кетоацидоз не характерен.

Риск развития микрососудистых осложнений зависит от качества контроля гликемии.

Лечение MODY с нарушением факторов транскрипции

Одной из важных особенностей HNF1A/HNF4A-MODY является высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины на ранних стадиях заболевания, при сохраненной секреции эндогенного инсулина.

Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, связываясь с рецептором сульфонилмочевины (SUR1) — субъединицы АТФ-зависимого калиевого канала.

Их взаимодействие приводит к закрытию калиевого канала, деполяризации мембраны, открытию кальциевых каналов и выделению инсулина.

Случай из практики

Мальчик, 10 лет. Ребенок от 3-й беременности, роды в 37 недель гестации, масса тела при рождении 3 400 г (соответствует 90-й перцентили).

Семейный анамнез отягощен: СД 1-го типа у дяди по отцовской линии с 6 лет, у матери гестационный СД, у старшей сестры в 9 лет установлено нарушение гликемии натощак, у старшего брата в 6 лет — СД.

В 4 месяца жизни у ребенка впервые была зарегистрирована гипергликемия 6,8 ммоль/л через 4 часа после еды; кетонов и глюкозы в моче не выявлено. Уровень глюкозы через 2 часа после еды — 6,6 ммоль/л. Выставлен диагноз нарушения гликемии натощак, рекомендован контроль гликемии и диета с ограничением легкоусвояемых углеводов.

Показатели гликемического профиля на протяжении следующего года жизни варьировали в пределах 5,0–6,1 ммоль/л натощак и 4,9–7,0 ммоль/л после еды. Глюкоза и кетоны в моче отсутствовали.

Уровень гликированного гемоглобина не превышал референтных значений — 5,7 % (норма 4,0–6,2 %).

При гормональном обследовании выявлен эутиреоз, умеренное снижение уровня инсулина 2,0 мкЕд/мл (норма 2,6–25,0 мкЕд/мл) и С-пептида — 51,7 пмоль/л (норма 160–1 100 пмоль/л), нормальные значения антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD) — 0,75 МЕ/мл (норма менее 1,0 МЕ/мл).

В возрасте 2 лет показатели гликемии в ходе контрольного ПГТТ находились в пределах нормы: натощак 5,0 ммоль/л, через 2 часа 4,7 ммоль/л. Уровни инсулина и С-пептида были в пределах референтных значений: 3,95 мкЕд/мл и 531,6 пмоль/л.

На протяжении следующих 4 лет на фоне соблюдения диеты отмечена нормогликемия, показатели HbA1c в пределах 5,5–5,9 %.

В 6 лет у ребенка появились жалобы на вялость, слабость. Похудения не отмечено: за предшествующие 5 месяцев мальчик набрал 1 кг. При лабораторном обследовании уровень гликемии cito составил 4,7 ммоль/л. В анализе мочи выявлена кетонурия 4+, глюкоза не обнаружена. Ребенок был экстренно госпитализирован в Республиканский детский эндокринологический центр.

При поступлении состояние средней тяжести. Масса тела 19 кг, рост 115,5 см (коэффициент среднего квадратичного отклонения (SDS) -0,4), ИМТ 14,2 кг/м2 (-0,83 SDS). Физическое развитие среднее, гармоничное.

При исследовании кислотно-основного состояния — без особенностей.

Ребенку проведена инфузионная терапия физиологическим раствором, раствором Рингера и 5 % глюкозы, назначен стол Д с ограничением легкоусвояемых углеводов.

В гликемических профилях: натощак 4,5–6,1 ммоль/л, в течение дня 5,3–7,5 ммоль/л.

Выявлено умеренное снижение уровней инсулина (2,36 мкЕд/мл) и С-пептида (89,49 пмоль/л) натощак при нормальных показателях через 2 часа после нагрузки глюкозой: инсулин 3,5 мкЕд/мл, С-пептид 320,5 пмоль/л.

Значения антител к GAD (0,25 МЕ/мл) и гликированного гемоглобина (5,8 %) не выходили за пределы референтных параметров. УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы — без патологии. Ребенок осмотрен урологом: слипчивый баланопостит.

Выставлен диагноз: СД неуточненный; нельзя исключить моногенный тип СД; кетоз.

Пациент был выписан на амбулаторный этап с рекомендациями соблюдения диеты с ограничением быстроусвояемых углеводов.

В следующие годы показатели углеводного обмена соответствовали метаболической компенсации заболевания: HbA1с в пределах 5,8–6,4 %. Эпизодов кетоза больше не зарегистрировано.

В настоящее время рост мальчика 136 см (-0,28 SDS), масса тела 30 кг, ИМТ 16,2 кг/м2 (-0,2 SDS). Физическое развитие среднее, гармоничное. Рост соответствует генетическому (175 см, -0,2 SDS). Медикаментозного лечения не получает. Гликемия натощак находится в пределах 5,4–6,5 ммоль/л, в течение дня 6,5–7,9 ммоль/л, HbA1c 6,4 %.

У мальчика выявлены 2 гетерозиготные мутации: в гене GCK и гене фактора транскрипции HNF4A. Учитывая наличие СД у нескольких членов семьи, проведено молекулярно-генетическое обследование сибсов и их родителей на предмет моногенных типов диабета.

У детей обнаружены разные сочетания 3 видов мутаций: в гене глюкокиназы (GCK-MODY, или MODY 2), фактора транскрипции HNF4A (HNF4A-MODY, или MODY 1) и рецептора инсулина (INSR).

У матери установлено гетерозиготное носительство мутаций в генах GCK и HNF4A, у отца — в гене INSR.

Окончательный диагноз: моногенный сахарный диабет (GCK- и HNF4A-MODY).

Молекулярно-генетические, иммунологические основы и перспективы профилактики сахарного диабета у детей

На протяжении последних десятилетий и врачей, и пациентов волнует один и тот же вопрос: «Когда же можно будет со 100% вероятностью прогнозировать развитие сахарного диабета 1-го типа и излечивать его?».

В течение 40 лет, с тех пор как была доказана аутоиммунная природа заболевания, продолжаются исследования по совершенствованию методов прогнозирования и разработке эффективных и безопасных методов профилактики СД 1-го типа (СД1) [1, 2].

Большой популярностью пользуется модель патогенеза СД1 Джорджа Айзенбарта, суть которой состоит в следующем: у человека, родившегося с генетической предрасположенностью, при встрече с провоцирующим фактором окружающей среды возникают иммунологические нарушения в β-клетках — инсулит, проявляющийся появлением аутореактивных Т-клеток и аутоантител, с постепенным разрушением β-клеток, снижением инсулиновой секреции и развитием СД1, когда уже погибают 90% и-клеток (рис. 1).

Рисунок 1. Патогенез развития СД1.

До настоящего времени ряд проблем, связанных с патогенезом развития заболевания, остается не до конца разрешенным [3].

Во-первых, в какой стадии запуска аутоиммунного процесса генетические факторы преобладают над факторами окружающей среды? Так, заболеваемость СД1 различается в зависимости от популяции (например, в Финляндии заболеваемость СД1 у детей — 42 на 100 тыс. детского населения, в России — 11, а в странах Юго-Восточной Азии — менее 3), что не является доказательством вклада факторов окружающей среды [4, 5].

В настоящее время известно множество факторов, участвующих в развитии патологического процесса: раннее введение в кормление грудного ребенка смесей на основе коровьего молока; короткий период грудного вскармливания; влияние вирусов, инфекций; «гигиеническая гипотеза»; а также улучшение медицинской помощи, приводящее к снижению заболеваемости простудными заболеваниями и, как следствие, к большей подверженности развитию аутоиммунных нарушений; влияние стрессов; употребление продуктов, содержащих нитрозомочевину. Другой проблемой является выявление генетических маркеров, предрасполагающих к развитию заболевания. Известно более 20 генетических локусов, отвечающих за развитие СД1, но вклад каждого до конца не определен [3, 6].

Остаются и другие не до конца решенные вопросы.

Например, что является естественным течением СД1? Все ли новорожденные имеют 100% β-клеток при рождении? Снижение массы β-клеток при развитии заболевания происходит линейно или скачкообразно, возможна ли их регенерация? Как взаимодействуют генетические факторы и факторы окружающей среды? Действительно ли манифестация СД1 происходит тогда, когда осталось лишь 5–10% β-клеточной массы [7, 8]?

В настоящее время схема патогенеза СД претерпела ряд существенных изменений. Известно, что примерно до 50% семейных случаев СД обусловлено генами HLA-2 класса.

Наибольший вклад среди всех остальных вносят гены инсулина, гены CTLA-4 (играет основную роль в механизме ответа Т-клеток на презентацию антигена, кодирует костимулирующую молекулу, экспрессирующуюся на поверхности активизированного Т-лимфоцита), PTPN-22 (кодирует тирозиновую фосфатазу Т-лимфоцитов, которая является внутриклеточным белком, специфичным для клеток иммунной системы и одним из негативных регуляторов иммунной системы), выполняющие ключевую роль в координации иммунного ответа и др. [6]. Генетические факторы участвуют в развитии СД не только в процессе аутоиммунной индукции, а весь период до возникновения заболевания. При этом происходит взаимное влияние предрасполагающих и резистентных генов к развитию СД1. Факторы окружающей среды оказывают свое действие от самого рождения до начала заболевания, причем важно количественное и качественное воздействие ряда факторов. Разрушение β-клеток происходит волнообразно и зависит от активности инсулита и способности β-клеток к регенерации [3, 4, 9]. При этом маркерами инсулита являются не только аутоантитела к β-клеткам, но и Т-регуляторные клетки (рис. 2).

Рисунок 2. Дилемма прогнозирования и профилактики СД1.

Отсюда возникает дилемма в прогнозировании и лечении: когда методы прогнозирования обладают высокой точностью (на поздних доклинических стадиях), к сожалению, профилактические мероприятия оказываются малоэффективными. И наоборот, когда превентивная терапия с большой вероятностью могла бы предотвратить развитие заболевания (на ранних доклинических стадиях), мы не имеем точных маркеров прогнозирования СД1 [3].

Заболеваемость зависит от частоты СД в популяции. Большинство случаев СД1 (около 85%, по данным литературы) развивается спорадически без отягощенного семейного анамнеза [10]. Соответственно родственники I степени родства составляют лишь 15% от всех случаев СД1.

Риск развития СД1, рассчитанный сотрудниками детского отделения, в российской популяции относительно небольшой и составляет 0,2%. Эмпирическим путем получены риски развития СД для членов семей, имеющих больных СД1. Максимальный риск имеют родственники I степени родства больных СД1: братья, сестры, дети, родители. В среднем он составляет 5%.

При этом риск заболевания зависит от многих факторов: от количества больных и здоровых родственников, возраста манифестации диабета у членов семьи, возраста обследуемого. При манифестации СД в возрасте до 20 лет частота его возникновения составляет 6,4% для братьев и сестер, а при манифестации от 20 до 40 лет — всего 1,6%.

Но если здоровый ребенок полностью HLA-идентичен с больным, то риск заболеть составляет 16—18% [11, 12].

Сами по себе предрасполагающие HLА-гаплотипы, по данным литературы, дают от 18 до 50% генетической предрасположенности к СД1, при появлении положительных аутоантител этот риск повышается до 40—70%. При развитии сниженной инсулиновой секреции риск заболевания составляет 70—90% в течение 10-летнего периода наблюдения [13, 14] (рис. 3).

Рисунок 3. Индивидуальные риски развития СД1.

Кроме того, риск СД увеличивается с количеством пораженных родственников. Так, при наличии СД у одного родителя риск равен 4%, а при наличии у 2 родителей — увеличивается до 30%. Известно, что риск заболевания выше для детей от отцов с СД (3,6—8,5% против 1,1—3,6% от матерей) [11,1 2].

Интересные популяционные данные были получены в Финляндии в зависимости от пола родителя, пола ребенка и возраста манифестации СД1 у родителя [15]. Так, чем раньше развивался диабет у отцов, тем был выше риск заболевания для ребенка — 12%.

При возникновении заболевания у матери в возрасте до 10 лет риск заболеть был выше для сына (7%), чем для дочери (3%) (рис. 4).

Рисунок 4. Риск развития СД1 у детей от больных родителей. Этот факт не может быть объяснен половыми различиями в заболеваемости мужчин и женщин, поскольку их не существует. Установлено, что чем сильнее генетический компонент, тем раньше установлен диагноз, тем выше риск для родственников I степени родства. Эти различия могут отражаться на гетерогенности передачи признака СД1 в зависимости от возраста постановки диагноза. Также известно, что протяженные области ряда хромосом, а иногда и целые хромосомы, унаследованные от родителя определенного пола, бывают инактивированы, т.е. гены в эти областях не экспрессируются (геномный импринтинг). Таким образом, экспрессия генов, несущих только предрасполагающие аллели на одной из парных хромосом, или напротив, инактивация генов, несущих предохраняющие аллели, может приводить к более высокой частоте СД у потомков больных отцов по сравнению с матерями. Дети от матерей с СД1 более защищены от заболевания, так как, возможно, гомеостаз матери оказывает защитный эффект на будущее потомство за счет передачи иммунологической толерантности к аутоантигенам против β-клеток плодов. При этом мальчики в силу непонятных причин остаются более уязвимыми.

В настоящее время выделяют следующие этапы первичной профилактики:
1) выявление лиц с высоким генетическим риском развития СД1-предрасположенности;
2) определение лиц в доклиническом периоде путем определения иммунологических маркеров;
3) применение превентивной терапии.

Важная роль в прогнозировании СД1 отводится молекулярно-генетическим исследованиям — определению HLA-гаплотипов [4, 12]. Гаплотип — комбинация аллелей, расположенных на одной хромосоме; их определение проводится на основе семейного материала.

У 599 больных СД1 детей и подростков (средний возраст 7,5±6,2 года) на основании молекулярно-генетических исследований были выделены предрасполагающие и протекторные гаплотипы в отношении развития СД 1 в российской популяции.

Контролем служили результаты HLA-генотипирования клинически здоровых лиц без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним (200 человек).

Были выделены 5 предрасполагающих гаплотипов: DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302 (ОР=4,7); DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201 (ОР=2,7); DRB1*4-DQA1*301-DQB1*304 (ОР=4,0); DRB1*1-DQA1*101-DQB1*501 (ОР=1,9); DRB1*16-DQA1* 102-DQB1*502/4 (ОР=2,4); и 3 протекторных: DRB1*15-DQA1*102-DQB1*602/8 (ОР=0,08); DRB1* 11-DQA1*501-DQB1*301 (ОР=0,14); DRB1*13-DQA1* 103-DQB1* 602/8 (ОР=0,16). Наши данные соответствуют европейским, где наиболее высокий риск определяют два гаплотипа: DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302 и DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201.

Вторым этапом исследования было формирование групп риска по развитию СД1 на основании семейных молекулярно-генетических исследований, которые были проведены в 143 простых семьях, имеющих одного больного СД1 (здоровые сибсы, 171 человек, средний возраст 11,9±5,8 года).

По данным международных исследований, наиболее высокий риск развития СД1 в европейских популяциях определяется гетерозиготным генотипом: DQA1*0501-DQB1*0201/DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ2/DQ8), DQA1*0301-DQB1*0302/DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8/DQ8).

Умеренный риск: DQA1*0501-DQB1*0201/DQA1*0501-DQB1*0201 (DQ2/DQ2), DQA1*0301-DQB1*0302/Х (DQ8/Х), DQA1*0501-DQB1*0201/Х (DQ2/Х), где Х — другой гаплотип, кроме DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8), DQA1*0501-DQB1*0201 (DQ2). Низкий риск: Х/Х.

При этом, по данным других зарубежных публикаций, комбинации гаплотипов в генотипах различного генетического риска могут варьировать, но генотип высокого риска — DQ2/DQ8 — остается неизменным [16].

По результатам HLA-типирования, обследованные были разделены на 3 группы. Группу высокого риска составили 13,5% обследованных; в нее вошли сибсы, имеющие комбинацию высоко предрасполагающих гаплотипов: DQ2/DQ8 — DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302/DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201.

В группу среднего риска вошли 49,7% обследованных с комбинациями из одного предрасполагающего гаплотипа с другим (нейтральным или защитным) — DQ2/неDQ8 и DQ8/неDQ2. Группа низкого риска (36,8%) характеризовалась отсутствием комбинаций предрасполагающих гаплотипов — Х/Х.

Затем была проанализирована частота встречаемости этих гаплотипов (предрасполагающих и защитных) среди больных и здоровых сибсов в семьях больных (рис. 5).

Рисунок 5. Частота HLA-гаплотипов и их комбинаций в семьях больных СД1 и в популяции. Оказалось, что частота предрасполагающих гаплотипов была ниже у здоровых сибсов по сравнению с больными: DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302 и DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201 — 45,6 и 31% по сравнению 61,5 и 51,7% соответственно (χ2=7,93, p